{h1}
hälsa + medicin

Insikt för bättre förståelse av schizofreniens genetiska grund

Anonim

Schizofreni är en komplex och potentiellt invalidiserande sjukdom som påverkar omkring 1% av befolkningen. Dess exakta orsak, även om den är känd för att involvera både genetisk sårbarhet och miljöbelastning, förblir elusiv.

En artikel som just publicerats online i den prestigefyllda tidskriften Molecular Psychiatry erbjuder ny inblick i hur vi kan riva upp det här. Forskare rapporterar om ett nytt tillvägagångssätt som integrerar flera och olika källor till genetiska data i en poäng som hjälper till att förutsäga den genetiska risken för schizofreni.

Kallad konvergerande funktionell genomik samlar den här metoden molekylärgenetiska fynd från stora grupper av människor som drabbats av sjukdomen och kontrollpersoner, analyser av human postmortemhjärnvävnad och data från laboratoriedjursmodeller av sjukdomen. Det sistnämnda innebär typiskt kemisk "silning" av en viss gen i djurets hjärna (vanligtvis en mus) för att inducera beteendets förändringar som liknar schizofreni, såsom rädsla för nyhet eller undvikande av "social" kontakt med andra möss.

Först, lite bakgrund

Den snabba utvecklingen av genspårningsforskningsteknik under de senaste två decennierna betyder att sökandet efter gener som är inblandade i att orsaka schizofreni har flyttat från genetiska kopplingsstudier i utvalda familjer med sjukdomen till de nuvarande genomsökande associeringsstudierna.

Dessa senare söker efter kopplingar mellan gener och sjukdom genom att jämföra fall (personer med sjukdomen) och kontrollerar (friska frivilliga) på ett stort antal genetiska markörer. De litar på mycket stora fallkontrollprover och kontrollerar varje deltagares genetiska konstitution för nära en miljon sådana markörer, kallade single nucleotide polymorphisms (SNPs - uttalade "snips").

Medan kopplingsstudierna har upptäckt ett begränsat antal lovande "kandidat" -gener, har de senaste genomsamlade associeringsstudierna funnit många SNP-spridningar över hela genomet, som uppfyller stränga statistiska kriterier för association med schizofreni. Dessa replikerar i allmänhet inte de tidigare kopplingsresultaten om specifika gener.

En annan forskningsteknik - sökandet efter sällsynta mutationer (kallad kopiantalvariationer, eller CNV) inom enskilda gener - har avslöjat avvikelser i flera gener som sannolikt kommer att vara involverade i schizofrenirisk.

Allt detta pekar på en mycket större komplexitet i den genetiska arkitekturen av schizofreni än tidigare trodde.

Vår utvecklande förståelse

Medan tidigare studier baserades på förväntan om att schizofreni är en oligogen sjukdom (dess genetiska variation kan förklaras av ett litet eller blygsamt antal gener), tyder nyligen på att det är polygeniskt och involverar ett mycket stort antal gener, där var och en har en liten effekt.

Faktum är att schizofreni inte kan vara mycket annorlunda än andra komplexa störningar, såsom diabetes, hjärt-kärlsjukdomar och många cancerformer, där interaktioner mellan ett stort antal gener och miljöfaktorer leder till sjukdom.

Av de uppskattade 20 000 till 23 000 proteinkodande generna i humankenomet uttrycks över 60% i hjärnan och strukturen och funktionen hos majoriteten av dessa gener är fortfarande okänd. Mot denna bakgrund är den metod som forskarna antog i den här studien ett uppenbart framgångsrikt försök att kombinera de publicerade resultaten av genomfattade associerings- och kopiantalvariationer.

De använde också säkerhetsbevis från experimentell djurforskning och human postmortem-hjärngenuttrycksstudier för att tilldela en konvergerande funktionell genomik (CFG) -poäng till ett antal gener som kommer från olika forskningslinjer som potentiellt viktigt vid schizofreni.

Vad de gjorde

Med utgångspunkt från 3 194 gener från genomförda associeringsstudier som uppfyllde minimikriteriet för ett CFG-poäng av en, identifierade studieförfattarna 186 gener som poäng tre eller högre. Och 42 gener med CFG-poäng fyra eller högre, vilket indikerar att bevis från minst fyra olika forskningslinjer stöder deras roll i schizofreni.

Intressant var att majoriteten av generna som kvalificerade sig för det slutliga "topp" -valet var rimligt kända bidragsgivare till molekylära vägar i hjärnan involverade i dess utveckling, neuronmognad, anslutningsnät och neurotransmittersignalering.

Den övergripande bilden är kompatibel med idén att störd neuronal anslutning är ett kännetecken för att utveckla schizofreni. Många av dessa "översta" gener verkar vara involverade i "multitasking" över schizofreniens diagnostiska gränser, som spelar en roll i sårbarheten för andra tillstånd, såsom bipolär sjukdom, ångest, autism och eventuellt Alzheimers sjukdom.

Det finns en försorg på tolkningen av de resultat som rapporterats i denna studie. Identifieringen av "topp" -gener på grundval av deras konvergerande funktionella genomikpoäng beror mycket på tillgången på publicerade bevis från djurforskning, neurovetenskap och genuttrycksstudier. Sådana bevis är rikliga för "äldre" gener (de som vi länge känt som kopplade till schizofreni), som COMT, BDNF, DRD2 eller DISC1. Dessa har granskats mycket längre än de nyligen upptäckta generna.

Trots denna förspänning är tillvägagångssättet till schizofreniens funktionella genomik ett viktigt steg framåt på vägen mot förbättrad individuell riskbedömning. Och, förhoppningsvis, till individualiserad terapeutisk eller förebyggande intervention.

Rekommenderas

Hur undersökande journalister använder sociala medier för att avslöja sanningen

Firande Marion Walter - och andra oskilda kvinnliga matematiker

Arbetet står verkligen inför en hård kamp i Skottland